Hiện trên thế giới có trên 2 tỷ người bị nhiễm virut viêm gan B (HBV), trong đó có trên 350 triệu người bị viêm gan B mạn (chronic hepatitis B: CHB). Viêm gan B mạn có thể dẫn tới các biến chứng như xơ gan (liver cirrhosis: LC) hoặc ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma: HCC). Ung thư gan nguyên phát là nguyên nhân thứ ba gây tử vong trên thế giới do ung thư và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) chiếm 85-90% trong số những ung thư gan này. Các yếu tố nguy cơ đối với ung thư biểu mô tế bào gan bao gồm nhiễm virus viêm gan B hoặc virus viêm gan C (HCV) mạn, tuổi già, giới nam, nhiễm aflatoxin B1, nghiện rượu, đái tháo đường, bệnh gan nhiễm mỡ không do alcol, nhiễm sắc tố sắt (hemochromatosis) và các yếu tố di truyền của vật chủ. Trong số các nguyên nhân đó, nhiễm virus viêm gan B mạn là một yếu tố gây ung thư biểu mô tế bào gan chủ yếu trên thế giới.
Bộ gene của virus bệnh gan B là một chuỗi DNA kép không hoàn toàn có kích thước 3,2 kb. Bộ gen của HBV chứa 4 bộ khung mở che phủ lên nhau, mã hóa cho các protein bề mặt (surface), lõi (core), X và polymerase. Vùng basal core promoter (BCP) (từ nucleotide 1751 đến 1769) có chức năng thúc đẩy vùng precore (PC) sinh tổng hợp kháng nguyên e (HBeAg) [4]. Hiện người ta đã phát hiện tất cả 10 genotype của HBV (từ A đến J) [5]. Các genotype B và C xuất hiện chủ yếu ở Châu Á. Các nghiên cứu trong những năm gần đây cho thấy các đột biến trên vùng BCP/PC có liên quan một cách có ý nghĩa với nguy cơ tăng lên của xơ gan [5] và ung thư biểu mô tế bào gan [1, 2, 3, 4]. Trong số các yếu tố nguy cơ của ung thư biểu mô tế bào gan do HBV, ngoài tuổi già (>35), giới (nam), số lượng virus HBV DNA (≥104 copies/mL), genotype C, các đột biến vùng BCP/PC đóng vai trò rất quan trọng [1].
1. Các đột biến có liên quan đến nguy cơ tăng lên của xơ gan:
Yin J và cộng sự (2011) [5] thấy rằng, các đột biến ở các vị trí 1727, 1730, 1762, 1764, 1766, 1768,1773,1779 và 1896 ở genotype B và ở các vị trí 1726,1727, 1730, 1762, 1764, 1768,1773,1779 và 1896 ở genotype C ở bệnh nhân bệnh viêm gan siêu vi B mạn có nguy cơ dẫn đến xơ gan. Còn ở những bệnh nhân đã bị xơ gan, các đột biến ở các vị trí 1753, 1762 và 1846 ở genotype C có nguy cơ dẫn đến ung thư tế bào gan. Các tác giả này cũng cho rằng một số đột biến trên vùng BCP/PC ở các vị trí 1753, 1762, 1764 và 1896 ở genotype C có nguy cơ dẫn thẳng đến ung thư biểu mô tế bào gan không qua giai đoạn xơ gan. Theo Yin và cộng sự 2011 [5], các đột biến vùng BCP/PC như A1726C, A1727T, C1730G/A, C1766T, T1768A, C1773T và C1799G ở genotype C có liên quan một cách có ý nghĩa với xơ gan nhưng lại liên quan nghịch với nguy cơ ung thư tế bào gan. Về cơ chế gây xơ gan, các đột biến này có thể liên quan với quá trình hàn gắn các tổn thương do sự viêm hoại tử (necroinflammation) hơn là với yếu tố gây ung thư (carcinogenesis) [5].
2. Các đột biến có liên quan đến nguy cơ tăng lên của ung thư biểu mô tế bào gan:
2.1. Các đột biến đơn: nhiều nghiên cứu trong những năm gần đây chỉ ra rằng các đột biến trên vùng BCP/PC như C1753T, T1753V, A1762T, G1764A riêng biệt hoặc kết hợp có liên quan đến nguy cơ tăng lên của HCC và rằng tần suất các đột biến này tăng dần trong quá trình nhiễm HBV từ trạng thái mang HBsAg không triệu chứng (asymptomatic hepatitis B surface antigen carrier: ASC) đến viêm gan mạn, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan [5]. Những nghiên cứu gần đây nhất còn cho thấy, 3 đột biến ở vùng Precore là A1846T, G1896A và G1899A cũng có liên quan đến nguy cơ tăng lên của ung thư biểu mô tế bào gan [1]. Các đột biến đơn này, riêng lẻ hoặc kết hợp, có thể là các chỉ dẫn hữu ích để đánh giá nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan ở những bệnh nhân nhiễm viêm gan B mạn [5].
2.2. Các đột biến kép: một đột biến kép quan trọng nhất trong nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan đã được khẳng định là A1762T/G1764A. Trong khi độ nhạy của đột biến đơn T1753V đối với ung thư biểu mô tế bào gan là 33,7% thì độ nhạy của đột biến kép A1762T/G1764A là 80,0% và của đột biến kép A1762T/G1764A + T1753V lên đến 81,1% [5]. Về cơ chế gây ung thư tế bào gan, do sự che phủ giữa gene X và gene C trong cấu trúc DNA của bộ gene HBV, các đột biến T1753V, A1762T và G1764A gây nên sự thay đổi các acid amin (aa) ở các vị trí aa127 (I → T/N/S), aa130 (K→M) và aa131 (V→I) tương ứng ở protein X. Các đột biến trên gene X, đặc biệt là đột biến xóa C tận của protein X, trong sự tương tác giữa virus-vật chủ, có thể hoạt hóa các gene gây ung thư và các yếu tố gây ung thư. Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng đột biến kép A1762T/G1764A thường xuất hiện khoảng 10 năm trước khi bệnh nhân biểu hiện ung thư biểu mô tế bào gan và là một các dấu ấn sinh học có giá trị (valuable biomarker) để chỉ dẫn nguy cơ cực kỳ cao của ung thư biểu mô tế bào gan [5].
2.3. Số lượng các đột biến: theo Jang và cộng sự 2012 [1], ở bệnh nhân có từ 3 đến 6 đột biến liên quan đến nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan trở lên, giá trị chẩn đoán dương tính đối với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan tăng từ 60,7% lên 94,3%.
Việc xác định các đột biến tại vùng BCP/PC có nguy cơ gây xơ gan và ung thư gan ở những bệnh nhân viêm gan mạn là rất hữu ích cho việc phân loại bệnh nhân nhiễm HBV có nguy cơ phát triển xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan trong tương lai và chỉ ra việc cần thiết phải điều trị để giúp làm giảm nguy cơ xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan ở những bệnh nhân này đến mức thấp nhất.
Hiện nay, các đột biến liên quan một cách có ý nghĩa với nguy cơ xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan đã được xác định hàng ngày tại Bệnh viên Đa khoa MEDLATEC bằng những kỹ thuật tiên tiến và chẩn đoán kết hợp với Ngân hàng gen thế giới (GenBank) cho kết quả chính xác nhất. Bệnh viện cũng có một đội ngũ giáo sư, bác sĩ am hiểu một cách sâu sắc về bệnh lý phân tử của HBV để có thế tư vấn và điều trị, giúp bệnh nhân ngăn chăn và làm chậm các biến chứng xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan ở mức độ tối ưu nhất.
Không có nhận xét nào:
Đăng nhận xét